Laboratory of Stem Cell & Regenerative Medicine
Department of Life Science - National Taiwan University
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研究成果榮登 Stem Cell Reports!!
Cardiac myofibrillogenesis is spatiotemporally modulated by the molecular chaperone UNC45B
蔡素宜副教授研究團隊發現令人怦然“心動”的分子機制
心臟的收縮是利用肌節 (Sarcomere) 滑動的原理來完成。而肌節是心臟肌肉的最小功能單位， 它的主要構造包括大家熟知的粗肌絲纖維及細肌絲纖維，然而將它放大來看，它可是由上百個肌節蛋白所組成。目前臨床上發現當這些肌節蛋白發生變異時，就會造成肌節組成構造的異常進而導致心肌病變 (cardiomyopathy)，其為全世界十大死亡疾病之首。目前我們雖然很清楚肌節的功能，但在心臟發育早期時，肌節是如何組裝起來，機制仍然未明。若我們能了解肌節組裝 (Sarcomere assembly) 的分子機制就可以進一步找到治療心肌病變的方法。
生命科學系副教授蔡素宜研究團隊利用人類多能幹細胞分化成心肌細胞的過程中建立一套新的系統來揭示核心肌節相關蛋白在肌節組裝時，它們在時間與空間的表現，進而去揭示肌節組裝的分子機制。有趣地，研究團隊也同時發現分子伴侶 (Molecular chaperon) UNC45B與不同部位的肌節標記蛋白有高度共表達。因此，研究團隊利用 CRISPR/Cas9 的技術建立了 UNC45B 缺失的人類多能幹細胞株，想藉此來探討UNC45B是否在不同部位的肌節構造扮演不同的角色。研究團隊發現UNC45B缺失的人類多能幹細胞株雖然能分化到心肌細胞，但這些心肌細胞是完全不會收縮。透過機制研究的探討，研究團隊發現UNC45B 是透過調節KINDLIN2的表達來調控肌節起始點，原肌節 (protocostamere)，的形成。 最後，研究團隊證實UNC45B 會藉由與不同部位的肌節相關蛋白在不同時間與空間上的相互作用來調節心臟肌節的形成。
重要地，病人帶有UNC45B的變異會導致新生兒肌原纖維肌病II型 (Neonatal myofibrillar myopathy type II)，新生兒往往在出生後不久就會因心臟病變而無法存活下來，因此這份研究渴望有機會替未來新生兒肌原纖維肌病II型提供一個新的治療策略。
此研究成果發表在國際知名幹細胞領域重要期刊 Stem Cell Reports 中。蔡老師研究團隊在此感謝國科會及台大校內計畫的經費贊助，也謝謝蔡老師研究團隊裡的每個學生們願意為理想而努力地付出！
Stem Cell Reports全文：https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2023.05.006
研究成果榮登 Cell Reports!!
A 𝝲-tubulin complex-dependent pathway suppresses unscheduled ciliogenesis by promoting cilia disassembly
Cell Reports全文：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111642
研究成果榮登 Circulation Research!!
Alternative Splicing Mediated by RNA-Binding Protein RBM24 Facilitates Cardiac Myofibrillogenesis in a Differentiation Stage-Specific Manner
我們的研究主要是利用人類多能幹細胞為模型，探討人類心臟發育與心臟病病理機制。心肌病變 (cardiomyopathy)是一種常見的心臟疾病，患者因爲心臟肌肉的病變，導致心臟無法執行正常功能。目前對心肌病變的治療藥物都僅是支持療法，並沒有辦法根治，病人到最後往往需要等待換心，否則可能死亡。因此，如何找到有效的治療方法是目前需要解決的議題。
肌節 (sarcomere)是心肌的基本單位，由上百個肌節蛋白所組成，臨床研究發現許多肌節蛋白的基因變異，都可能導致心肌病變的發生。因此，若能了解形成正常肌節背後的上游分子機制，將有助於找出更多心肌病變的成因及潛在治療方式。RBM24 (RNA-binding motif protein 24) 是目前已知的一個心臟剪接因子，可透過選擇性剪接影響肌節的結構，然而其在心肌發育上的功能及分子機制並不清楚。因此，實驗室利用 CRISPR/Cas9 的技術建立 RBM24 缺失的人類幹細胞株，探討RBM24在心肌發育的角色。
研究團隊發現 RBM24 在心肌分化過程中，於不同時期階段性調控眾多肌節相關蛋白，可以視為一個心肌發育的主調控者 (master regulator)。其中，我們發現形成肌節最主要的核心肌原纖維生成蛋白 (例如 ACTN2、TTN 和 MYH10) 被錯誤拼接。因此，MYH6 不能正常替換非肌肉肌球蛋白 MYH10，導致肌原纖維在早期前肌原纖維階段停滯並導致肌節中斷。有趣的是，我們發現Z線錨定蛋白 ACTN2 的肌動蛋白結合域 (ABD；由外顯子6編碼)主要在心臟早期分化時被排除 (exon exclusion)在外，而它最終會被包含(exon inclusion)在成人心臟中。最後我們證明RBM24在心臟分化早期的肌節形成中參與重要的功能，其缺失將使 ACTN2 的外顯子 6 (Exon6)被排除(exon exclusion)。同時發現RBM24所調控的肌節蛋白，當其變異時都與心肌病變密切相關，因此，團隊證實 RBM24 在心肌發育過程中扮演著重要的調控角色，並且擔任許多心肌病變基因的上游調控者，因此這份研究可望替未來心肌病變提供新的治療策略。此研究成果發表在國際知名心臟領域重要期刊 Circulation Research 中，由碩班生盧薈安(第一作者)、蘇亮瑜及大學部學生李康正及葉宇晨所完成。
培養人類幹細胞不僅花費昂貴且沒有假日可言，永遠是風雨無阻。但因為人類幹細胞在再生治療、疾病模型及藥物篩選上都有無限的潛力，因此研究團隊仍努力堅持，希望團隊的研究有一天能對人類疾病的治療有所貢獻。在此感謝科技部及校內計畫的經費支持，也謝謝許多默默幫助實驗室的前輩們，更謝謝研究團隊的每個學生願意為理想而努力付出！
Circulation Research全文：https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.121.320080
